رتینوپاتی دیابتی (DR)، یکی از عوارض میکروواسکولار دیابت، علت اصلی نابینایی قابل پیشگیری در جمعیت فعال هر جامعه است. نتایج یک مطالعه اخیر تخمین زده است که تا سال ۲۰۲۱، ۹.۶۰ میلیون نفر در ایالات متحده با DR زندگی می کنند، که مطابق با نرخ شیوع ۲۶٪ در میان افراد مبتلا به دیابت است.

علاوه بر این، ۱.۸۴ میلیون نفر مبتلا به DR در معرض تهدید بینایی قرار دارند که چیزی در حدود ۵ درصد از کل بیماران مبتلا به دیابت میباشد. کنترل کافی دیابت برای پیشگیری از عوارض چشمی دیابت ضروری است و خوشبختانه داروهای جدید برای درمان این بیماری در دست است. یکی از گزینه‌های محبوب خط دوم درمان دیابت، آگونیست‌های گیرنده پپتید-۱ مقلد اینکرتین شبه گلوکاگون (GLP-1 RAs) است (incretin-mimetic glucagon-like peptide-1 receptor agonists).

ثابت شده است که این داروها سطوح هموگلوبین A1c را کاهش می دهند، باعث کاهش وزن می شوند و فواید قلبی عروقی را بدون خطر هیپوگلیسمی در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ فراهم می کنند. اولین رسپتور آگونیست GLP-1 در سال ۲۰۰۵ مورد تایید FDA قرار گرفت و شش مورد از این داروها در حال حاضر در بازار موجود است.

GLP-1 یکی از هورمونهای درون ریز است که ترشح انسولین را در پاسخ به بار گلوکز خوراکی تحریک می کند. رسپتور آگونیستهای GLP-1 فعالیت هورمون GLP-1 را که می تواند در بیماران مبتلا به دیابت نوع ۲ کاسته شود، را افزایش می دهند، بنابراین کنترل دیابت را بهبود می بخشند. هورمون GLP-1 اثراتی فراتر از پانکراس دارد، از جمله تأخیر در تخلیه معده، بهبود انقباض قلب و کاهش خطر حوادث قلبی عروقی، افزایش سیری و کاهش التهاب سیستمیک.

تحقیقات مختلفی برای درک بافت های مورد هدف و تاثیر هورمون GLP-1 در حال انجام است. مطالعات متعدد سلولی و حیوانی تجربی نشان داده اند که GLP-1 ممکن است به طور مستقیم پیشرفت بیماری شبکیه را از طریق مکانیسم های ضد آپوپتوز و ضد التهاب کاهش دهد. تحقیقات حیوانی بر روی شبکیه دیابتی Caenorhabditis elegans نشان داد که تجویز رسپتور آگونیست GLP-1 به محافظت از عروق شبکیه و عملکرد عصبی شبکیه کمک می کند. در حالی که این کشف امیدوارکننده است، تحقیقات بیشتری برای تأیید کامل پیامدهای بالقوه آن در انسان ضروریست.

رسپتور آگونیستهای GLP-1 در چشم پزشکی هنگامی مورد توجه قرار گرفتند که کارآزمایی بالینی قلبی عروقی SUSTAIN-6 (CVOT) افزایش قابل توجه خطر پیشرفت DR را در گروهی که با سماگلوتید تحت درمان قرار گرفته بودند را در مقابل گروهی که دارونما دریافت کرده بودند نشان داد.(نسبت خطر = ۱.۷۶) نویسندگان آن مقاله این پیامد نامطلوب را به کاهش شدید و سریع سطح هموگلوبین A1c در طول ۱۶ هفته اولیه کارآزمایی بالینی نسبت دادند. این بیماران از قبل DR داشتند و انسولین دریافت می کردند. این کارآزمایی که در سال ۲۰۱۶ با پیگیری ۱۰۴ هفته ای انجام شد، قبل از استفاده گسترده در دنیای واقعی از این گروه دارویی انجام شد و پیامدهای قلبی عروقی این دسته دارویی را به جای پیامدهای چشمی مورد بررسی قرار داد. در نتیجه، ممکن است این سوال پیش بیاید که نتایج آن مطالعه برای نتیجه گیری آسیب شناسی شبکیه به دنبال کاهش ناگهانی و شدید سطح هموگلوبین A1c با استفاده از این دسته های دارویی جدید قابل تعمیم و کافی نبوده باشد.

کارآزمایی‌های بالینی که سایر رسپتور آگونیستهای GLP-1 را ارزیابی کرده اند نیز بروز بیشتر DR را گزارش کرده‌اند. با این حال، نتایج هیچ یک از نظر آماری معنی دار نبودند.

کارآزمایی LEADER CVOT در گروهی که تحت درمان با لیراگلوتاید بودند، در مقایسه با دارونما، بروز بیشتری از حوادث مرتبط با DR را نشان داد. کارآزمایی REWIND CVOT نیز پیامدهای چشمی بدتری (نیاز به انعقاد نوری، درمان ضد VEGF یا ویترکتومی) را در بیماران تحت درمان با دولاگلوتاید در مقایسه با دارونما گزارش کرد.به نظر میرسد این داروها با کاهش سریع و قابل توجهی که در سطح هموگلوبین A1c ایجاد می کنند ممکن است افزایش بروز DR و/یا پیشرفت آن را توضیح دهند.

نتایج این کارآزمایی‌های بالینی یک سوال تحقیقاتی مهم را برانگیخت: آیا رسپتور آگونیستهای GLP-1 باعث ایجاد DR یا بدتر شدن آن می‌شوند؟ مطالعات متعدد منتشر شده سعی کرده اند پاسخ به این سوال را روشن کنند. یک متاآنالیز در سال ۲۰۲۱ از مطالعات CVOT مربوط به رسپتور آگونیستهای GLP-1 هیچ رابطه ای بین درمان با رسپتور آگونیستهای GLP-1 و DR مشخص نکرد، اما نشان داد که کاهش سطح هموگلوبین A1c به طور قابل توجهی با افزایش خطر DR در طی یک سال پیگیری این بیماران مرتبط است. همچنین نتایج یک متاآنالیز از تمام کارآزمایی‌های بالینی تصادفی‌شده بر روی رسپتور آگونیستهای GLP-1 نشان داد که که آلبی‌گلوتاید، یک داروی مورد تأیید FDA که دیگر در ایالات متحده موجود نیست، با افزایش خطر ابتلا به DR مرتبط است. نتایج این متاآنالیز مشخص کرد که به نظر میرسد سایر رسپتور آگونیستهای GLP-1 با افزایش قابل توجه خطر بدتر شدن DR مرتبط نیستند.

با توجه به نتایج کارآزمایی SUSTAIN-6، سماگلوتید بحث و عدم قطعیت زیادی در زمینه رتینوپاتی دیابتی ایجاد کرده است. یک متاآنالیز در سال ۲۰۱۸ نشان داد که سماگلوتید با پیشرفت DR در مقایسه با دارونما و سایر داروهای ضد دیابت ارتباطی ندارد. نتایج یک متاآنالیز دیگر در سال ۲۰۲۱ از RCTهای سماگلوتید هیچ ارتباطی با افزایش خطر DR در زمانی که همه کارآزمایی‌ها ترکیب شدند، پیدا نکرد. اگرچه این نتیجه از نظر آماری معنی‌دار نشد، با این حال، یک تجزیه و تحلیل زیرگروهی نشان داد که خطر بدتر شدن DR با سماگلوتید برای بیماران ۶۰ ساله یا بالاتر و برای کسانی که به مدت ۱۰ سال یا بیشتر دیابت داشتند، افزایش قابل توجهی دارد.

شایان ذکر است که این کارآزمایی‌های بالینی برای مطالعه پیامدهای چشمی طراحی نشده‌اند و DR به‌عنوان یک عارضه جانبی و نه یک پیامد اولیه بررسی شده است. علاوه بر این، RCTها در معیارها و روش‌شناسایی درجات مختلف DR با یکدیگر متفاوت بوده اند.

از سوی دیگر نتایج یک مطالعه مشاهده‌ای اخیر نشان داد که میزان پیشرفت DR با درمان رسپتورآگونیستهای GLP-1 با بیمارانی که هیچ داروی هیپوگلیسمی دریافت نکرده‌اند، قابل مقایسه است. مطالعه دیگری با استفاده از داده‌های ثبت‌ شده از رجیستری کشور سوئد نشان داد که خطر ابتلا به DR در میان بیمارانی که از رسپتورآگونیستهای GLP-1 استفاده می‌کردند در مقایسه با افرادی که استفاده نمی‌کردند، به‌طور قابل‌توجهی کمتر بود.

یک متاآنالیز در سال ۲۰۲۳ از شش مطالعه مشاهده‌ای هیچ خطر DR مرتبط با استفاده از رسپتورآگونیستهای GLP-1 را گزارش نکرد. علاوه بر این، نتایج در تجزیه و تحلیل‌های زیرگروهها ثابت باقی ماندند، که نشان‌دهنده عدم تغییر در بروز یا پیشرفت DR است. با این حال، نویسندگان بیان کردند که نتایج این مطالعه به دلیل فواصل اطمینان گسترده، غیرقابل قطعیت هستند.

به هر حال مقالات اخیر منتشر شده در مورد رسپتورآگونیستهای GLP-1 و DR نتوانسته است یک ارتباط نامطلوب قابل اعتماد و ثابت بین این گروه دارویی و آسیب شناسی شبکیه را نشان دهد. ممکن است بدتر شدن گذرا DR را بتوان با کاهش سریع سطح هموگلوبین A1c ثانویه به استفاده از این دسته های دارویی توضیح داد. عوامل مؤثر دیگری که ممکن است بر این رابطه تأثیر بگذارد عبارتند از: سطح رتینوپاتی از قبل موجود، سطوح اولیه هموگلوبین A1c، طول مدت دیابت، درمان همزمان با انسولین، و بیماری‌های همراه.

یک کارآزمایی بالینی اختصاصی ۵ ساله چشم پزشکی،به نام FOCUS، در حال ارزیابی اثرات طولانی مدت سماگلوتید بر ایجاد و پیشرفت DR است. تا زمانی که نتایج اولیه این مطالعه در دسترس قرار گیرد، پیگیری فعال بیماران تحت درمان با رسپتورآگونیستهای GLP-1 با کمک معاینات چشم پزشکی دوره ای ، غربالگری برای DR قبل از شروع درمان با این داروها ، و همچنین پیگیری دقیق در طول دوره درمان اولیه ضروریست.

چشم پزشکان باید در تعامل نزدیک با تیم مراقبت های اولیه بیمار یعنی متخصصین داخلی و غددباشند و از تغییرات در رژیم درمانی بیمار خود آگاه باشند. سماگلوتاید، دولاگلوتاید و تیرزپاتید هر کدام با هشدارهای ایمنی بیمار همراه هستند تا در صورت داشتن DR، قبل از شروع درمان با چشم پزشک مشورتهای لازم صورت گیرد. برای چشم پزشکان مهم است که در مورد عوامل بالقوه موثر بر اثر رسپتورآگونیستهای GLP-1 بر روی شبکیه به روز بمانند. بحث خطر در مقابل فایده ممکن است شامل ملاحظات ویژگی های بیمار، مانند سابقه DR، کنترل ضعیف قند خون، افزایش قابل توجه هموگلوبین A1c، مدت زمان دیابت و سایر داروها، به ویژه انسولین باشد.

منبع